Wolf K45E Uživatelský manuál stáhnout pdf (Strana 99)

Diskussion

_____________________________________________________________________________________

Beide Patienten haben eine Deletion von mindestens 1100 Basenpaaren,

welche vermutlich wichtige Transkriptionselemente wie die TATA-Box und die

CAAT-Promotor-Box in 5`-Richtung des Exons 1 mit einschließt. Diese

Promotorelemente werden zur Ausbildung der Isoformen 2 und 3 des ROMK

benötigt, wohingegen die Transkription des ROMK1 durch einen zweiten

Promotor in 5`Richtung des Exons 4 initiiert wird. Dieser ist unabhängig von

anderen weiter aufwärts gelegenen Promotor-Regionen. Obgleich beide

Patienten einen funktionsfähigen ROMK1 exprimieren, entwickelten sie eine

schwere Fehlfunktion im Bereich des dicken aufsteigenden Teils der

Henleschen Schleife (TAL). Dies kann durch die unterschiedliche Expression

der ROMK-Isoformen entlang des Nephrons bedingt sein, wie dies bei Ratten

gezeigt werden konnte. Diese exprimierten die Isoformen 2 und 3 im TAL und

die Isoform 1 ausschließlich in den kortikalen Sammelrohren [BOIM et al. 1995].

Überträgt man dieses Modell auf den Menschen, müsste man erwarten, dass

ROMK1 überwiegend an der Kaliumsekretion im distalen Nephron beteiligt ist.

In der Tat haben die meisten der betroffenen Kinder mit Mutationen im Exon 5

(betroffen sind somit alle 5 Isoformen des ROMK) transiente Hyperkaliämien in

der Neonatalperiode vermutlich aufgrund defekter kortikaler Sammelrohre. Das

Fehlen dieser Hyperkaliämien bei diesen beiden Patienten ist mit der

Vorstellung vereinbar, dass die Kalium-Sekretion via ROMK1 in diesen Fällen

erhalten ist. Es ist zu erwarten, dass die Patienten mit einem funktionierenden

ROMK1 in der Folge weniger deutliche Hypokaliämien entwickeln, als dies bei

Patienten der Fall ist, die eine Mutation im Exon 5 haben. Aufgrund der

frühzeitigen Diagnose dieser beiden Patienten und der eingeleiteten Therapie

mit Indometacin und Kaliumsubstitution kann diese Vermutung allerdings nicht

weiter belegt werden [JECK et al. 2001b].

Bei der Mutation #15 handelt es sich um eine homozygote Punktmutation

(V315E). Die Patientin zeigt die Symptome eines HPS mit Hypokaliämie,

metabolischer Alkalose, Nephrokalzinose und Hyperkalziurie.

Da die Mutation nur vier Aminosäuren von dem Arginin311 als Teil der Arg-Lys-

Arg-Triade entfernt liegt, auf dessen wichtige Rolle im Rahmen der pH-

Regulation bereits ausführlich eingegangen wurde, ist eine Veränderung der

Kanalfunktion sicher zu erwarten.

1 2 ... 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 ... 130 131

Žádné komentáře

Wolf K45E Uživatelský manuál Strana 99